Numerosos estudios han estimado que el riesgo de padecer disfunción eréctil en el varón diabético es alto. El estudio realizado por Feldman y col. en 10000 varones, una vez ajustada la edad, señaló que la prevalencia de la disfunción eréctil era de un 51% en aquellos varones que padecían diabetes tipo 1 y un 37 % en aquellos con diabetes tipo 2. El estudio Massachussets Male Aging mostró que la prevalencia de la disfunción eréctil en pacientes diabéticos era de un 50% frente un 24.8% en pacientes no diabéticos.

Diversos mecanismos fisiopatológicos son los responsables de la disfunción eréctil diabética. La alteración de la respuesta relajante del músculo liso trabecular mediada tanto por mecanismos neuronales como endoteliales ha sido demostrada tanto en humanos como en modelos animales diabéticos (Sáenz de Tejada et al., 1989a). El estrés oxidativo parece también tener un papel importante en el desarrollo de la disfunción eréctil en la población diabética. Así, se ha demostrado que la producción de aniones superóxido se encuentra significativamente aumentada en el cuerpo cavernoso de ratas diabéticas (Jeremy et al., 2000; Bivalacqua et al, 2005). Otra de las causas atribuidas a la disfunción eréctil diabética es la alteración en la producción de NO en el pene, tanto por la reducción en la expresión como en la disminución de la actividad de eNOS (Musicki y Burnett, 2007), la regulación a la baja de mediadores del NO como son el GMPc (Bivalacqua et al., 2004) y la PKG (Chang et al., 2004) en el cuerpo cavernoso o la falta de cofactores (Escrig et al., 2002) o sustratos (Gur et al., 2000) esenciales para la actividad de la eNOS.

Otros dos mecanismos que se encuentran involucrados en la disfunción eréctil diabética son la activación de la proteína quinasa C (PKC) y la formación de productos de glucosilación avanzada. La actividad incrementada de la isoforma beta de la PKC se ha relacionado con la vasculopatía y neuropatía diabéticas (Nangle et al., 2003), y además los niveles incrementados de la enzima asociados con una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno en el músculo liso trabecular también han sido propuestos como parte de los cambios fisiopatológicos que acontecen en la disfunción eréctil asociada con la diabetes (Ganz y Seftel, 2000).

El mecanismo mejor caracterizado asociado con la disfunción endotelial en los vasos sanguíneos incluyendo los del pene durante la diabetes es la hiperglucemia. El producto de glucosilación avanzada mayormente implicado en la disminución de la producción de NO en la disfunción eréctil en pacientes diabéticos es la N-acetilglucosamina (O-GlcNAc). Recientemente Musicki y col. (2005a) han demostrado que la hiperglucemia producía un descenso de la fosforilación específica de eNOS en el residuo de Ser1177 debido a la OGlcNAc, impidiendo tanto su actividad basal como la mediada por el shear stress o por factores de crecimiento como el VEGF. Sin embargo, estudios in vitro han sido incapaces de reproducir estos resultados: la hiperglucemia reguló negativamente la expresión total de eNOS, pero no alteró el estado de fosforilación de eNOS en Ser1177 (Wessells et al, 2006).

Además de los efectos debidos a la reducción de la actividad de la NOS y la producción de NO, la patogénesis de la disfunción eréctil diabética está también asociada con una respuesta contráctil incrementada, tanto la producida por agonistas α1-adrenérgicos como por otros factores contráctiles como la endotelina-1, el TXA2 y estando implicados procesos de sensibilización al Ca2+ mediados por la vía RhoA//RhoK. Aunque la regulación de todos estos mecanismos resulta crucial para desencadenar el fenómeno de la erección, se encuentran comprometidos en la disfunción eréctil diabética en mayor o menor medida. Estudios previos han demostrado que la alteración de la respuesta contráctil a nivel peneano depende tanto de la duración de la diabetes como del modelo animal utilizado (Mills et al., 1998; Nangle et al., 2006a,b). Así, mientras algunos estudios han demostrado que las respuestas contráctiles a la estimulación eléctrica de los nervios adrenérgicos no se encuentran alteradas ni por la diabetes ni por su tratamiento (Keegan et al., 2000), otros estudios indican que la contractilidad se encuentra incrementada, tanto la mediada por la administración exógena de noradrenalina como por la producida por estimulación eléctrica de los nervios (Luttrell et al., 2008). Por otra parte, Sullivan y col. (1997) proporcionaron evidencia de la sobreexpresión de los receptores de endotelina a nivel del cuerpo cavernoso de animales diabéticos comparados con sus controles sanos. Asimismo, los animales diabéticos mostraron una sensibilidad incrementada a la endotelina-1. En este mismo sentido, Angulo y col. (2006) demostraron que las respuestas contráctiles del cuerpo cavernoso mediadas por el receptor TP se encontraban aumentadas en varones diabéticos.

Por otro lado, el interés por el papel que juega la enzima RhoK en el en el tejido eréctil peneano durante la diabetes se ha centrado en la interacción entre el NO derivado del endotelio y la proteína RhoA. Así, Chitaley y col. (2001) han demostrado que esta vía de señalización está implicada en la acción vasodilatadora del NO en el tejido eréctil, y recientemente se ha descrito que la regulación a la baja de la enzima eNOS que se produce en el cuerpo cavernoso durante la diabetes está mediada por activación de la ruta RhoA/RhoK (Bivalacqua et al., 2004a). Recientemente, se ha estudiado el efecto de la diabetes y la suplementación de testosterona sobre la vía de señalización de RhoA/RhoK, así como la respuesta a un inhibidor selectivo de RhoK Y-27632 en animales diabéticos (Vignozzi et al., 2007). Este estudio demostró que en la diabetes la testosterona mejoraba la función eréctil mediante la regulación a la baja de la vía RhoA/RhoK (Vignozzi et al., 2007),

Fuente:
FUNCIÓN DEL CALCIO EN LA REGULACIÓN VASCULAR PENEANA Y SU IMPLICACIÓN EN LA VASCULOPATÍA DIABÉTICA 
Memoria Para Optar Al Grado De Doctor
PRESENTADA POR: Nuria Villalba Isabel