La disfunción eréctil es principalmente una enfermedad vascular. Toda una variedad de factores, comentados anteriormente, se asocian con una función eréctil alterada y además caracterizan la disfunción eréctil vasculogénica en el varón. De hecho, se considera a la disfunción eréctil como una manifestación temprana de disfunción endotelial sistémica. Los factores que están asociados a la disfunción endotelial incluyen alteraciones en la expresión y actividad de eNOS, el estrés oxidativo y el envejecimiento. Estos mecanismos no participan de forma individual en la patógenesis de la disfunción eréctil sino que la mayoría de ellos actúan de forma conjunta. Se pueden resumir en los siguientes aspectos: 

La información que existe sobre las variaciones en la expresión de eNOS en el pene en la disfunción eréctil vasculogénica es controvertida. Mientras que se ha descrito que el RNAm que codifica para eNOS y la expresión de la proteína en el pene de animales envejecidos pueden encontrarse disminuidos (Rajasekaran et al., 2002) o aumentados (Haas et al., 1998; Bakircioglu et al., 2001), la expresión de eNOS en el pene de animales diabéticos está aumentada (Bivalacqua et al., 2004b) o inalterada (Escrig et al., 2002). Bajo condiciones fisiológicas, el incremento del contenido de la proteína eNOS está asociado con un incremento de la actividad enzimática. Sin embargo, la alteración de la función endotelial no está causada necesariamente por la regulación a la baja de la enzima. Los niveles elevados de proteína en el pene quizás actúen como mecanismo compensador para disminuir la producción disminuida de NO en un esfuerzo de mantener la homeostasia en el pene, aunque los niveles activos de la enzima se encuentren reducidos. 

Como se ha comentado anteriormente, la enzima eNOS está sujeta a un elevado control postranslacional, diversas situaciones fisiológicas, como la edad o patológicas, como la hipercolesterolemia o la diabetes (ver apartado 2.1.) contribuyen a la alteración de este proceso. Uno de los mecanismos más importantes que relacionan la disfunción eréctil con la edad es la inactivación de eNOS por pérdida de la regulación de su estado de fosforilación. La fosforilación dependiente de Akt del residuo Ser1177 en eNOS se encuentra disminuida, mientras la fosforilación en el residuo Thr495 está incrementada, a pesar que la expresión de la proteína está también incrementada (Musicki et al, 2005b). Así, la fosforilación del residuo Ser1177 en el pene de ratas envejecidas se encuentra disminuida en respuesta a la vasodilatación inducida por flujo provocada por la estimulación eléctrica del nervio cavernoso, probablemente debido a una fosforilación incrementada en el residuo Thr495 de eNOS, el cual previene la fosforilación dependiente de la Akt en Ser1177 (Musicki et al, 2005b). Sin embargo, la señalización mediada por VEFG se encuentra inalterada. La función eréctil en ratas envejecidas puede ser mejorada como consecuencia del tratamiento a largo plazo con sildenafilo. Así, la presencia continua de sildenafilo logra incrementar los niveles de GMPc promoviendo la relajación del músculo liso trabecular y arterial (incrementándose así el flujo sanguíneo peneano) y activando el fenómeno de vasodilatación inducida por flujo sobre las células endoteliales, logrando así la activación de eNOS por fosforilación en Ser1177 por la Akt. En otro modelo animal de disfunción eréctil, en el que los animales poseen lesión del nervio cavernoso, el tratamiento crónico con sildenafilo también indujo la fosforilación de eNOS (Ser1177) en un mecanismo dependiente de Akt (Mulhall et al, 2008) preservándose así la función eréctil. 

El papel de la hipercolesterolemia en la alteración de la fosforilación de eNOS es controvertido. Así, mientras la cantidad de eNOS fosforilado (Ser1177) en el pene no se ha encontrado alterada ni en el cerdo (Musicki et al, 2008) ni en el ratón, otros estudios han revelado que se encuentra incrementado tanto en ratas alimentadas con una dieta rica en colesterol (Ryu et al, 2006a, b) como en conejos (Xie et al, 2005). Esta disparidad quizás sea debida a la diferente progresión de aterogénesis y a las diferentes especies animales estudiadas. En células endoteliales expuestas a condiciones aterogénicas, las lipoproteínas de baja densidad en estado oxidado (Pritchard et al, 2002), atenúan (Chavakis et al, 2001), o no poseen efecto (Fleming et al, 2005) sobre la fosforilación de eNOS en el residuo Ser1177, mientras decrecen la fosforilación en Thr495, permitiendo el desacoplamiento de eNOS y la formación de anión superóxido (Fleming et al, 2005). Esto podría ser debido a que la aterosclerosis podría estar asociada con un incremento en el flujo de electrones desde el domino reductasa al oxigenasa de eNOS, incrementando así el estado de activación de la enzima, pero en un estado desacoplado en cuanto a la síntesis de NO. En un modelo de hipercolesterolemia en ratas, se ha demostrado que la combinación de factores inductores de la angiogénesis (angiopoyetina 1 y VEGF) revierte la disfunción eréctil y la fosforilación alterada de eNOS (Ser1177) así como la función endotelial peneana (Ryu et al, 2006a). 

Numerosos estudios han evaluado el nivel de expresión de caveolina-1 en el pene en la disfunción eréctil vasculogénica con resultados controvertidos. Mientras la edad y la diabetes disminuyen la expresión de caveolina-1 en el pene de la rata (Bakircioglu et al, 2001), la hipercolesterolemia la incrementa (Bakircioglu et al, 2000) o incluso no se ve afectada (Musicki et al, 2008) en el pene de rata y porcino, respectivamente. Sin embargo, no parece que la expresión de caveolina-1 determine la actividad de eNOs. Un estudio reciente muestra que los niveles de caveolina-1 unida a eNOS disminuyen a nivel de pene en condiciones de hipercolesterolemia (Musicki et al, 2008). La interacción de eNOS con la caveolina-1 aparentemente previene la activación de eNOS y contribuye al a disfunción endotelial peneana asociada a la hipercolesterolemia. Tanto una dieta baja en grasas como el ejercicio crónico preservaron la función endotelial en el pene de animales con aterosclerosis mediante mecanismos que implicaban el cese de la interacción de eNOS con la caveolina-1 (Musicki et al, 2008). 

Bajo ciertas circunstancias, eNOS puede generar anión superóxido en lugar de NO, fenómeno que se debe fundamentalmente a la disminución de las cantidades de su cofactor BH4, y que se denomina desacoplamiento de la oxidación de NADPH en la síntesis de NO. La generación de anión superóxido está mediada a través del grupo hemo de su dominio de oxigenasa y es dependiente de la presencia de su sustrato arginina, y su cofactor BH4. Cuando la concentración de alguno de estos dos últimos es relativamente baja, eNOS genera aniones superóxido en lugar de NO. El anión superóxido reacciona con el NO para dar lugar a peroxinitrito, pero también reduce la actividad funcional de eNOS debido a que el flujo de electrones se traslada desde la L-arginina a la molécula de oxigeno. Es a este nivel donde las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa y glutatión peroxidasa tienen un papel importante en la eliminación de radicales libres. El balance entre la producción y eliminación de radicales libres tiene un papel crucial en la disfunción endotelial presente en la disfunción eréctil de manera aislada o asociada con otras enfermedades vasculares como la hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes o el envejecimiento. En el tejido peneano se ha documentado la reducción de dímeros activos de eNOS en ratas viejas comparadas con ratas jóvenes o incluso niveles preservados de la enzima y de la función endotelial en animales sometidos a dietas pobres en grasa y a ejercicio físico (Musicki et al., 2008).

En estudios in vitro se ha establecido que el estrés oxidativo o incremento de las especies reactivas de oxígeno es un elemento esencial en el desarrollo de disfunción endotelial. Además, el descenso de los niveles plasmáticos y/o tisulares de elementos antioxidantes como las enzimas superóxido dismutasa (SOD) y catalasa, glutatión (GSH) y el ácido ascórbico tienen un papel fundamental en la patogénesis de dicha disfunción. La producción de especies reactivas de oxígeno causa daño vascular y disfunción endotelial alterando las vasodilataciones dependientes del endotelio por oxidación del NO a peroxinitrito, lo que conlleva la activación del NFKβ, el cual inicia una respuesta inflamatoria en la pared vascular y la producción de diferentes moléculas de adhesión. Además, el peroxinitrito puede actuar como factor contráctil (Endemann y Schffrin, 2004), incrementando la contractilidad del tejido eréctil y contribuyendo así a la disfunción eréctil. 

La interacción entre el NO y las especies reactivas de oxígeno es uno de los mecanismos más importantes implicados en la fisiopatología de la disfunción eréctil (Jones et al., 2002). La producción incrementada de especies reactivas de oxígeno (anión superóxido) y de peroxinitrito reduce la biodisponibilidad del NO, produciendo a largo plazo daño endotelial y un descenso en la relajación del músculo liso arterial y trabecular del pene, siendo ésta una de las principales causas de disfunción eréctil. El trabajo pionero de Jeremy y col. (2000) estableció la hipótesis en la que la interacción entre las plaquetas y neutrófilos, la liberación masiva de moléculas de adhesión y la liberación de aniones superóxido, promueven la vasoconstricción limitando así el proceso de erección. Por otro lado, estableció una nueva vía para el estudio de agentes antioxidantes con el objeto de paliar la disfunción eréctil asociada al estrés oxidativo bajo situaciones patológicas tales como la hipertensión, en las que los altos niveles de angiotensina II están asociados con un incremento de la producción de especies reactivas de oxígeno (Ruiz-Ortega y Ortiz, 2005; Briones et al., 2009). También en la diabetes, se ha encontrado una diferencia significativa en el incremento de de la presión intracavernosa, indicativo de la función eréctil, obtenida en animales diabéticos tratados con una agente antioxidante (vitamina E) más sildenafilo comparados con los no tratados (De Young et al., 2004).

Por otro lado, la acumulación de radicales libres y la lesión endotelial causada por los mismos posee un papel importante durante el proceso de envejecimiento (Ames et al., 1993; Ferrara et al., 1995). Aunque no existen evidencias apoyando que la terapia con vasodilatadores disminuye el estado de oxidación en la pared vascular, ésta si contribuye a reducir la hipoxia (factor importante y desencadenante del estrés oxidativo) y quizás sea un factor importante que contribuye a su descenso (Sommer y Engelmann, 2004).